3分でわかる技術の超キホン コーティング剤の基礎知識はこれを読めばOK![医薬品添加物の解説④]

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医薬品のコーティング剤

薬は得てして苦いものが多いです。甘味剤などを加える場合もありますが、嵩が増えたり、配合変化があったりして、常に甘味剤などを使えるとは限りません。
そこで、例えば錠剤の場合はフィルムのようなもので覆ってしまうことにより、苦味を感じさせないようにすることができます。この添加剤を「コーティング剤」といいます。

今回はこのコーティング剤についてまとめてみました。

1.コーティング剤とは?

コーティング剤とは、例えば、錠剤などを高分子化合物などによって被覆する添加剤をいいます。

コーティング剤は、医薬品の持つ苦味をマスクしたり、湿気などから医薬品を保護したり、徐々に有効成分を放出するようにしたりするために使用されます。

通常、コーティング錠は、回転するドラム内の錠剤に、コーティング基材を分散させた液を噴霧してコーティングするのと、分散液の溶媒を乾燥させることを同時に行って製造されることが多いのですが、コーティング剤は、その目的によって製剤構造を変えたり、製法やコーティング基剤などを使い分けています。

錠剤の他、顆粒剤もコーティングされたものが多くあり、服用しやすい剤形になっています。
 

2.医薬品におけるコーティングの目的

医薬品をコーティングする目的としては、以下のようなものが挙げられます。

  • 有効成分を、空気、水、光などの外界保護し、安定性を向上する。
  • においや味をマスキングし、飲みやすくする。
  • 相互作用を起こす薬物同士を分離する。
  • 製品の外観をよくする。
  • 徐放性、腸溶性など薬物の放出を制御する。

など、多岐にわたります。

 

3.コーティング剤の種類

コーティング剤には、糖衣、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどがあり、目的によって使い分けされています。
 

(1)糖衣(錠)

糖衣コーティングとは、素錠を糖などでコーティングする技術です。
味や臭みのマスキング、原料成分の保護、または、外観を美しくするなどを目的としています。
水分に対するバリア性もよく、表面が糖であるため、裸錠やフィルム錠に比べて服用性に優れています。

通常は、フィルムコーティングをした錠剤の上に砂糖や甘味料をコーティングします。
糖としては、白糖を用いるのが一般的ですが、「ノンシュガータイプ」というものもあります。
また、2種類の異なるコーティング溶液を用いて配合比の異なる溶液を連続的にコーティングする技術を用いることにより、強度のある薄層糖衣錠を作る「グラジエント糖衣」というものもあります。

糖衣錠は、小児などに好まれる剤形の一つですが、糖衣コーティングの工程は複雑で製造時間が長い(2~7日)ことが通常で、コストもかかり、水分管理が難しいといった問題もあります。また、錠剤が大型化する傾向があります。

糖衣錠の代表的な例としては、アリナミンF糖衣錠、チョコラA錠、メコバラミン錠、ロコナール錠などがあります。
 

(2)フィルムコーティング

フィルムコーティングとは、錠剤などを水溶性の高分子物質などでコーティングすることをいいます。
錠剤などの表面を均一に覆うことにより、苦味などを抑え、飲みやすくすることができる利点があります。
また、錠剤の艶だし、色付け、吸湿防止、粉立ち防止などの付加価値を付けることができます。

水溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースやヒプロメロースなどが用いられます。

糖衣に比べて、臭いのマスキング効果はやや劣るものの小型化できるメリットがあります。製造工程が短く、製造コストも低く抑えられます。

フィルムコーティングの代表的な例としては、アジスロマイシン錠、アムロジピン錠、イトラコナゾール錠、エパルレスタット錠、クラリスロマイシン錠、レバミピド顆粒、ムコスタ顆粒など多く挙げられます。
 

(3)腸溶性コーティング

有効成分が胃酸で壊れてしまわないように、胃ではなく小腸で溶けるように工夫したものです。
胃障害などの副作用を軽減できるメリットもあります。
腸溶錠の例としては、パリエット錠、オメプラール錠、バイアスピリン錠などが挙げられます。

小腸の中性条件で溶解するコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートや酢酸フタル酸セルロースなどがあります。

腸溶性コーティングの代表的な例としては、オメプラゾール(腸溶)錠、カリジノゲナーゼ錠、サラゾスルファピリジン腸溶錠、ネキシウムカプセル、ピリドキサール錠(腸溶性糖衣錠)、ラベプラゾール錠、ランソプラゾールOD錠などが挙げられます。
 

(4)徐放性コーティング

薬は、必要な時に、必要な量を、必要な部位に到達させるのが理想ですが、薬の効果を高める工夫の一つとして、徐放性製剤があります。
薬の効果に持続性を持たせることにより、服用回数を減らせるなどのメリットがあります。
徐放性コーティングには、エチルセルロースなどが用いられます。

徐放性製剤には、全体が徐放性を持つタイプ(シングルユニット)と、服用後崩壊し生じる顆粒1つ1つが徐放性をもつタイプ(マルチプルユニット)があります。

コーティング剤を用いるものとしては、下記のタイプがあります。

  • レペタブ型:内側を腸溶性コーティングし、外層を糖衣錠とした錠剤です。
  • スパスタブ型:ゆっくり溶けるようコーティングした顆粒状の薬剤(徐放性顆粒)と速やかに溶ける薬剤(速放性顆粒)を打錠した錠剤がスパスタブ型です。テオドール錠やフランドル錠がこのタイプの薬剤です。カプセルに充填したものはスパンスル型といいます。
  • 拡散徐放型:多孔性高分子を用いてコーティングした錠剤です。小さな穴から徐々に薬が溶け出すことで、長時間効果を維持することが可能になります。

徐放性コーティングの代表的な例としては、セファレキシン(複合)顆粒、アンブロキソール徐放カプセル、オキシコンチンTR錠、ジソピラミドリン徐放錠、プラミペキソール徐放錠、ベザフィブラートSR錠、ロピニロール徐放錠などがあります。

 

4.コーティングの効果

コーティングを施すことによる期待できる効果は多岐にわたります。代表的な効果を挙げてみますと・・

  • 臭い・味・色のマスキングによる服用性の改善
  • 防湿などの安定化
  • 腸溶性・徐放性コントロール
  • 外観の美化・識別性の付与
  • 粉落ちや破損防止・製剤の強度向上 などなど

コーティングを施すことにより付加価値を高めた剤形を提供することが可能になります。
 

5.コーティング剤を用いた具体的な医薬品製剤の例

コーティングの効果は、添付文書に注意書きからもうかがい知ることができます。

  • アクトネル錠:『口腔咽頭刺激の可能性があるので噛まずに、なめずに服用する。』
    デュタステリド錠、ベネット錠も同様な注意書きあり。
  • カリジノゲナーゼ錠:『腸溶性フィルムコーティング錠のため、噛まずに服用すること。』
    エデト酸カルシウムナトリウム水和物錠も同様な注意書きあり。
  • バラシクロビル粒状錠:『本剤は主薬の苦みを防ぐため、コーティングを施しているので、噛まずに服用させること。』
  • フェロ・グラデュメット錠:『本剤は徐放錠であるので、噛まずに服用させること。』
    プラミペキソール塩酸塩LA錠も同様な注意書きあり。
  • ユービット錠:『服用に際しては錠剤をつぶしたりせず、噛まずに速やかに(5秒以内に)嚥下するよう注意すること。本剤が口腔内で崩壊すると、口腔内常在菌の影響を受け陽性と判定される可能性がある。』

以上のように、これらの薬は、味のマスキングや徐放による効能維持などのためにコーティングされていますので、通常はコーティングされた錠剤を分割したりすることはしないほうが良いとされています。
時に副作用などを生じることもありますので注意が必要です。

通常は、コーティング錠に割線(錠剤を分割するための溝)がないので、そのまま服用するようにします。
また、割線があるものでもそれ以上の分割・粉砕はしないようにします。

 

6.代表的なコーティング基剤

(1)ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)

ヒドロキシプロピルメチルセルロース

ヒプロメロースは、メチルセルロースにヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルであり、置換度タイプが異なるものが、いくつか医薬品に用いられています。

白色~帯黄白色の粉末又は粒で、エタノール(99.5)にほとんど溶けない、一方で、水を加えると膨潤し、澄明又は僅かに混濁した粘稠性のある液となります。
最大使用量は、経口投与 40mg、一般外用剤 15mg/gとなっています。
医薬品としては、基剤、結合剤、賦形剤、粘着剤、粘稠剤などにも用いられています。
 

《ヒプロメロースを使った処方例》

エピナスチン塩酸塩は、苦味があり、光に不安定であったことから、フィルムコーティング錠となっていますが、多くのエピナスチン塩酸塩製品のフィルムコーティング基剤として、ヒプロメロースが使われています。
なお、エピナスチン塩酸塩と酸化チタンが光によって変色することから、酸化チタンを含まない内層を設けた2層とすることで、変色することのないフィルムコーティング錠を得ているという報告もあります。
 

(2)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)

ヒドロキシプロピルセルロース

セルロースを水酸化ナトリウムで処理した後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤と反応して得られる非イオン性のセルロースエーテルです。
一般のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)は 、モル置換度(MS)が3程度 で、水溶性およびアルコール可溶性です。

HPCは、白色~帯黄白色の粉末又は粒状で、ほとんど臭いがなく、塩類や酸、アルカリに不安定で、界面活性作用、熱可塑性もあります。
最大使用量は経口投与 7.05g、その他の内用 88mg、筋肉内注射 25mg、一般外用剤 30mg/gとなっています。

医薬品としては、用途 安定(化)剤、滑沢剤、可溶(化)剤、基剤、懸濁(化)剤、光沢化剤、コーティング剤、糖衣剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤など多岐にわたり用いられています。

両親媒性で、医薬品錠剤の結合剤、角膜保護剤や潤滑剤としても用いられており、医薬品の結合剤としてHPCが90%以上のシェアを占めているとされています。
ちなみに、MSが0.2~0.4程度のものは低置換度のヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)となり、崩壊剤として用いられます。
 

(3)ヒプロメロースフタル酸エステル(HPMCP)

ヒプロメロースフタル酸エステル

水溶性フィルムコーティング剤であるヒプロメロース(HPMC)と無水フタル酸を反応させたものです。
腸溶性コーティング剤として主に用いられています。

酸性条件では、カルボキシベンゾイル基が解離せず疎水性ですが、弱酸性から中性ではカルボキシベンゾイル基が解離することで溶解するとされています。
よって、コーティング製剤は、胃で溶解せず(耐酸性)に、腸で溶解して薬物を放出するようになっています。カルボキシベンゾイル基の含量によって溶解するpHが異なります。
最大使用量は、200731(カルボキシベンゾイル基を27-35%含有);経口投与504mg、一般外科用54mg/g、 220824(カルボキシベンゾイル基を21-27%含有);経口投与 175mgとなっています。

医薬品としては、他にも結合剤、賦形剤としても使用されます。
具体的な処方例としては、ニフェジピン徐放錠、オメプラゾール腸溶錠、カリジノゲナーゼ錠などに使用されています。
 

(4)ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)

ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、ヒプロメロースーに疎水性のアセチル基(-COCH3)と親水性のスクシニル基(-COCH2CH2COOH)を導入した混合エステルです。

イオン性解離基のカルボン酸を導入することで、中性の水、酸性水溶液中では溶解せず、アルカリ性の水溶液中で溶解します。
性状としては、白色~帯黄白色の粉末又は粒です。
HPMCPと同様に腸溶性コーティング剤として主に用いられています。
具体的な処方例としては、L-ケフラール顆粒などに使用されています。
 

(5)酢酸フタル酸セルロース(セラセフェート)

酢酸フタル酸セルロース

無水フタル酸と部分アセチル化セルロースとの反応生成物です。

性状 としては、白色の粉末又は粒で、アセトンに溶けやすく、水又はエタノール(99.5)にほとんど溶けないとされています。
アルカリ性溶液中で解離して溶解するため、腸溶性コーティング剤として用いられます。
用途としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、溶解補助剤としても使用されます。
最大使用量は、経口投与427.2mgとなっています。
具体的な処方例としては、ジベトンS腸溶錠、サラゾスルファピリジン腸溶錠などに使用されています。
 

(6)アミノアルキルメタクリレートコポリマー

メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体です。
淡黄色の樹脂ようの粒又は白色の粉末で、においはないか又は僅かに特異なにおいがあり、味はく、メタノール,エタノール(95)などに溶けやすく、水にほとんど溶けないものの、希塩酸に溶けるとされおり、胃溶性基剤です。苦味防止効果を期待して用いられます。

最大使用量は、経口投与300mg、歯科外用及び口中用20mg/gです。
医薬品としては、他に結合剤、分散剤、賦形剤としても使用されます。
具体的な処方例としては、アジスロマイシン細粒、クラリスロマイシン錠・ドライシロップ剤、チアプリド錠などが挙げられます。
なお、メタクリル酸を用いているコーティング基剤としては、メタクリル酸コポリマ―(腸溶性)、メタクリレートコポリマー(徐放性)、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー(徐放性)などがあります。
 

(7)カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)

CMEC

CMECは、セルロースのカルボキシメチル及びエチルの混合エーテルの化学構造を有しています。

性状としては、白色~帯黄白色の粉末又は粒で、におい及び味はなく、また、水又はエタノール(95)にほとんど溶けないとなっています。
主に腸溶性のフィルムコーティング基剤として、薬物放出制御製剤に使用されております。
低pHでは崩壊しにくく、高pHでは崩壊が早くなり、この性質を利用した薬物の溶出制御により、腸溶性基剤として使用可能とされています。
具体的には、アンブロキソール徐放カプセルなどに使用されています。
 

(8)エチルセルロース

エチルセルロース

部分的に O-エチル化したセルロースであって、性状としては、白色~帯黄白色の無晶性の粉末又は粒で、においはないか又は僅かに特異なにおいがあり、水又はグリセリンにほとんど溶けないとされています。

医薬品としては、結合剤、コーティング剤、糖衣剤、粘稠化剤、賦形剤、防湿剤、基剤として使用されます。
最大使用量は、経口投与 489mgとなっています。
 

7.コーティング剤に関する特許・文献の調査

(※下記のヒット件数は、2020年7月時点における検索結果です。)

(1)コーティング剤に関する特許調査

j-Platpatを用いてコーティング剤の特許を調査してみました。

請求範囲検索: [コーティング剤/CL]  →7660件
[コーティング剤/CL]*[A61K/FI]  →850件
この850件の内容をざっとみたところ、医薬品製剤、特に錠剤や顆粒に関する特許が多数見られました。

Fタームには、以下のようなコーティング剤に関するコードがあります。

  • Fターム検索: 4C076FF21(・被覆剤) ⇒ 7873件
  • Fターム検索: 4C076FF22(・・水不溶性) ⇒ 703件
  • Fターム検索: 4C076FF23(・・水溶性) ⇒ 2903件
  • Fターム検索: 4C076FF24(・・・胃溶性) ⇒ 491件
  • Fターム検索: 4C076FF25(・・・腸溶性) ⇒ 1989件
  • Fターム検索: 4C076FF26(・・糖衣用) ⇒ 330件
  • Fターム検索: 4C076FF27(・・外層用) ⇒ 1738件
  • Fターム検索: 4C076FF28(・・内層用) ⇒ 666件
  • Fターム検索: 4C076FF29(・・被覆形成補助剤) ⇒ 480件

コーティング剤に関する特許が多いことがわかります。なお、徐放化(4C076FF31)はコーティング剤を含まない場合もあり得ますので、除外しましたが、実際の調査では目的によって考慮したほうが良いと考えられます。

《年代別グラフ》(2000年以降)

上記4C076FF21の7873件を年代別グラフにしてみると次のようになりました。
 
7873件を年代別グラフ
 

《分野別の出願傾向》

また、2007年以降を分野別にみてみると、やはり医薬分野が圧倒的に多いです。

分野(FI) 件数
A61 2835
A23 299
C07 263
C12 165
C08 151
B82 139

 

《コーティング剤別の出願件数》

上記のコーティング剤が請求範囲に記載されている特許を調べてみました。

  • ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)
[4C076FF21/FT]*[ヒプロメロース/CL+ヒドロキシプロピルメチルセルロース/CL+HPMC/CL] ⇒ 1525件

  • ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)
[4C076FF21/FT]*[ヒドロキシプロピルセルロース/CL+HPC/CL] ⇒ 1027件

  • ヒプロメロースフタル酸エステル(HPMCP)
[4C076FF21/FT]*[ヒプロメロースフタル酸エステル/CL+HPMCP/CL] ⇒ 94件

  • ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS)
[4C076FF21/FT]*[ヒプロメロースアセテートサクシネート/CL+HPMCAS/CL] ⇒ 67件

  • 酢酸フタル酸セルロース(セラセフェート)
[4C076FF21/FT]*[酢酸フタル酸セルロース/CL+セラセフェート/CL] ⇒ 196件

  • アミノアルキルメタクリレートコポリマー
[4C076FF21/FT]*[アミノアルキルメタクリレートコポリマー/CL] ⇒ 67件

  • カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)
[4C076FF21/FT]*[カルボキシメチルエチルセルロース/CL+CMEC/CL] ⇒ 170件

  • エチルセルロース
[4C076FF21/FT]*[エチルセルロース/CL] ⇒ 1166件

医薬品組成物、製剤に関する特許が多いのですが、中でも「光安定化」「腸溶性」「放出調整」など機能や効果をうたう特許が多く見受けられました。
コーティング剤の特許・文献も多数ありますので、調査の目的によって絞り込みをする必要があります。

 

(2)コーティング剤に関する文献調査

J-STAGEを用いて文献調査を行ってみました。

  • 全文検索: コーティング剤 ⇒ 987件
  • 全文検索: コーティング剤 * 医薬 ⇒ 179件
  • 全文検索: コーティング剤 * ヒプロメロース ⇒ 2件
  • 全文検索: コーティング剤 * ヒドロキシプロピルメチルセルロース ⇒ 8件
  • 全文検索: コーティング剤 * HPMC ⇒ 16件
  • 全文検索: コーティング剤 * ヒドロキシプロピルセルロース ⇒ 393件
  • 全文検索: コーティング剤 * HPC ⇒ 28件
  • 全文検索: コーティング剤 * 酢酸フタル酸セルロース ⇒ 5件
  • 全文検索: コーティング剤 * エチルセルロース ⇒ 21件

ヒットした特許公報や文献の具体的な内容にご興味がある方は、ぜひご自身で実際に検索・確認してみてください。

 
(日本アイアール株式会社 特許調査部 S・T)
 

医薬品関連の特許調査なら日本アイアール

 

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