【医薬品製剤入門】造粒とは?造粒の目的、造粒方法、主な造粒機の種類などを解説

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造粒プロセスの基礎知識をわかりやすく解説

医薬品を製造するには、原薬や添加物等が用いられますが、そのまま打錠等の製剤化が行われることは少なく、扱いやすくするため、粉末の状態から顆粒の状態に加工したりします。これを「造粒」といいます。

日本粉体工業協会の定義によれば、「造粒とは粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさをもつ粒を造る操作」とされています。
今回は、医薬品製剤 造粒についてまとめてみました。
 

1.造粒とは?

「造粒」とは、粉末状の原薬や添加物等を均一な形状や大きさの顆粒状にする操作をいいます。

原薬や添加物は、粉末状のままでは製造工程上扱いにくく、また、患者が服用するにも不向きですが、顆粒状物とすることで改善されます。
錠剤を製造する場合にも、いったん造粒することで含量均一性向上やその他さまざまなメリットが得られます。
医薬品製剤の中で、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤等は造粒物そのものといえます。
 

2.造粒の目的

造粒は、主に下記のような目的のために行われる工程です。

  • 流動性改善
  • 付着・凝集性減少
  • 成分の均一性向上
  • 微粉末の飛散抑制
  • 外観改善・味の改善 など

医薬品の剤形別としては、細粒剤や顆粒剤では、付着性、飛散性の防止、含量均一性、服用性の向上などを主な目的としているのに対して、錠剤では流動性や圧縮性の向上が主な目的とされています。
 

3.造粒のメリット・デメリット

造粒は上記のような目的のために行われますが、造粒により、下記のようなメリットがあります。

  • 溶解性の改善
  • 微粉末の性状改善(打錠性・流動性等の向上、製造中工程の作業効率の向上等)
  • 含量均一性向上
  • 服用性改善 など

これらのメリットを踏まえて、個々の医薬品に最適な造粒物および用いる機械や条件が選択されて造粒が行われることになります。
 

4.造粒のメカニズム

造粒は、粉と粉との間に結合剤(バインダー)が入り込むことによって、液体架橋が形成されることにより起こります。
このとき液体膜内に負圧吸引力と液膜の表面張力がはたらき、凝集が起こります。
一般的に次のようなことがいわれています。

  • 転動などの外圧を加えて造粒乾燥すると、密度の大きい造粒物となる。
  • 粒子が細かいほど造粒物は固くなる。
  • 空隙率が小さくなるような粒度分布の粉体を造粒すると、造粒物は固くなる。

 
[※関連コラム:結合剤の解説はこちらのページをご参照ください。]
 

5.造粒方法

医薬品の造粒方法は以下のように分けることができます。

(1)湿式法

粉体に結合剤などの溶液を加えて造粒する方法です。
そのまま造粒する方法と、いったん練合したのち造粒する方法があります。
湿式造粒法としては、押出造粒攪拌造粒流動層造粒転動造粒などがあります。
 

(2)乾式法

粉体を乾燥状態のまま圧縮したり、溶融したりしたものを、破砕して造粒する方法です。
 

(3)噴霧造粒法

スラリー状とした粉体を含む溶液を噴霧乾燥して造粒する方法です。
 

6.造粒機

造粒に用いられる機械としては、下記のようなものが用いられます。

(1)押出造粒機

粉体に結合剤などを加えて、水などと混合・練合したのち、圧力を加えて、多数の孔をもつスクリーンより押し出して造粒します。
含量均一性がよく、コストも安く、粒度の調整が容易で、粒度分布が狭いなどの特徴がありますが、大量生産には向いていないとされています。
押出の方式によって、スクリュー押出プランジャー押出ローラ押出などがあります。
 

(2)攪拌造粒機

粉体を攪拌しながら、結合剤などの溶液を滴下して、球形の粒子に凝集させて造粒します。
一般的に造粒時間が短く、造粒粒子の密度が高く、粒度分布の均一な球形粒子が得られるとされています。
 

(3)流動層造粒機

造粒室の下部から熱風を送り込み、粉体を流動させているところ(流動層)に、結合剤溶液を噴霧して、凝集または被覆により粒状物に成長させる造粒方法です。
熱風は乾燥の役割もしており、乾燥効率が高い特徴があります。
また、粒子が丸くて、硬度が高く、粒度分布も狭く、均一の粒子が得られやすいことから、細粒や打錠用顆粒に向いているとされています。
 

(4)転動造粒機

低速回転するパンまたはドラム等の造粒容器に粉体を連続に投入して、水等を霧状にして吹き付けて造粒する方法です。
粒子同士が衝突、結合して成長し、所要サイズの粒子にすることができます。
粒子が球状または球状に 近い形を有し、表面が滑らかで、粒子の粒度を制御しやすいという特徴があります。

 

(5)乾式造粒機

乾式造粒には、圧縮造粒法(ローラーコンパクター法)ブリケット造粒法(圧縮造粒)などがあります。
圧縮造粒法は、ロール等で圧縮成形した後、破砕して粒状物を得る造粒方法です。
乾式造粒は、乾燥工程が不要で、水に弱い薬物に適用できる利点があります。
低融点の原料を熱で融かして冷却凝固させ 粒状にする溶融造粒法(溶融凝固造粒) という方法もありますが、医薬品では用いられることは少ないようです。
 

7.造粒物の特性

得られた造粒物は、使用目的に応じた特性を持つことが求められることになります。
例えば、細粒剤における造粒は、下記の項目が挙げられます。
 

《細粒剤における主な造粒特性》

  • 流動性: 秤量や分包、服用の際に、細粒剤がスムーズに移動することが求められます。流動性の評価は、一般的には「安息角」が測定されます。安息角は、一定の高さから細粒剤を落下させて、崩れずに保もたれている時に、細粒剤の山の斜面と水平面とのなす角度を測定します。
  • 付着性: 細粒剤が、容器や薬包紙に付着しないことが求められます。付着しなければ、細粒剤のロスもなく、取り扱いが容易になります。
  • 飛散性: 秤量や分包、服用の際に、細粒剤が飛散しないことが求められます。

一方、打錠用の顆粒を製造する場合は、使用目的が異なることから、求められる造粒品の特性が異なってくることになります。
打錠用顆粒における主な造粒特性としては、粒度分布、粒子径、比容積、顆粒硬度などが求められるとされています。
 

8.造粒に関する特許・文献の調査

(1)造粒に関する特許検索

J-Platpatを用いての特許を調査してみました。(調査日:2021.10.28)

① キーワードと特許分類(FI)による検索
  • 造粒/CL ⇒ 22451件
  • 造粒/CL * 医薬/BI ⇒ 773件
  • 造粒/CL * A61K9/00/IP ⇒ 2700件

 

② Fタームによる検索

「造粒」についてのFタームは、4C076GG12[医薬品製剤 ・固形製剤の製法 ・・成形法 ・・・造粒]があります。

  • 4C076GG12/FT ⇒ 2895件

上位概念では、

  • 4C076GG11/FT(成形法) ⇒ 5765件

下位概念では、

  • 4C076GG13/FT(流動層による) ⇒ 432件

というヒット件数でした。

これらの調査結果の中には、「造粒物の製造方法」「錠剤の製造方法及び造粒粒子群」「造粒用バインダー並びに造粒物およびその製造方法」「フェキソフェナジン塩酸塩を含む造粒物」「テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法」など、多数の特許が検出されました。
 

(2)造粒に関する文文献調査

JSTが運営する文献データベースJ-STAGEを用いて、簡易的な文献検索を行ってみました。(調査日:2021.10.28)

  • 全文検索: 造粒 ⇒ 7650件
  • 抄録検索: 造粒 ⇒ 344件
  • 全文検索: 造粒 * 医薬 ⇒ 989件
  • 抄録検索: 造粒 * 医薬品 ⇒ 7件

タイトルとして「造粒および造粒装置」「湿式造粒」「造粒技術紹介」「医薬品における造粒の意義について」などの文献が見られました。
 

ということで今回は、医薬品製剤技術のうち「造粒」に関する基礎知識をご紹介しました。

 
(日本アイアール株式会社 特許調査部 S・T)

 
 

 

医薬品関連の特許調査なら日本アイアール

 

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