３分でわかる技術の超キホン 配糖体の「抗腫瘍剤」要点解説（アントラサイクリン系ほか）

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配糖体である抗腫瘍性の抗生物質は、アントラサイクリン系とそれ以外に分類されます。
今回は、配糖体・抗腫瘍性抗生物質をご紹介いたします。

アントラサイクリン系抗生物質

グラム陽性菌であるStreptomyces属に由来する殺細胞性に作用する抗腫瘍性抗生物質です。

その作用機序としては、DNAを合成する際に働く、「トポイソメラーゼⅡ」という酵素を阻害することで抗腫瘍効果を示します。
トポイソメラーゼⅡは、二本鎖DNAを切断し再結合させることでDNA超らせん構造を解消させる作用があり、DNA の複製や転写に必須の酵素です。

アントラサイクリン系抗生物質は、DNAの切断部位とトポイソメラーゼⅡの共有結合複合体である反応中間体を安定化させてDNA切断後の再結合を阻害し、DNA二本鎖切断によるアポトーシスを誘導するとされています。

なお、アントラサイクリン系抗生物質においては、糖部分の僅かな構造変化が制がん活性や副作用に大きく影響を及ぼすことが知られています。
また、糖構造の存在は、アントラキノン類の腫瘍選択性に必要ではないことが示唆されています。
 

① ピラルビシン　(Pirarubicin)

アントラサイクリン系抗生物質であるダウノルビシン及びドキソルビシンの4′-O-置換誘導体の化合物の中からピラルビシンが開発されました。
核酸合成を阻害する点でドキソルビシン、ペプロマイシン、シスプラチンなどと類似した抗腫瘍性を示すとされています。
頭頸部癌、乳癌、胃癌、急性白血病、悪性リンパ腫などを効能・効果としています。

② ドキソルビシン　（Doxorubicin）

Streptomyces peucetius var. caesiusの培養ろ液中から単離されたアントラサイクリン系抗腫瘍性抗生物質です。
腫瘍細胞のDNAの塩基対間に挿入して、DNA ポリメラーゼ、RNA ポリメラーゼ及びトポイソメラーゼⅡ反応を阻害し、DNA 及び RNA の合成を阻害することにより抗腫瘍効果を示すとされています。

③ ダウノルビシン　(Daunorubicin)

放線菌Streptomyces peucetius から産生されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質で、白急性白血病に対して寛解導入効果を示します。
ダウノマイシンは、細胞の核酸合成過程に作用し直接DNAと結合し、その結合部位はpurine及びpyrimidine環上にあると考えられ、DNA合成とDNA依存RNA合成反応を阻害するとされています。

④ イダルビシン　（Idarubicin）

ダウノルビシン塩酸塩（Daunorubicin Hydrochloride）の誘導体で、ダウノルビシン塩酸塩の4位が脱メトキシル化されたイダマイシンに強い抗腫瘍効果があること、4位の脱メトキシル化によりダウノルビシン塩酸塩に比べ脂溶性が高まり細胞内への取り込みが高いこと、また同程度の抗腫瘍効果を示す用量で比較すると心毒性は低いことなどの特徴が明らかにされ、開発されました。
作用機序はダウノルビシン塩酸塩と同様に核酸合成阻害で、急性骨髄性白血病を効能又は効果としています。

 

⑤ アクラルビシン　(Aclarubicin)

Streptomyces galilaeus MA144-M1の培養液から、単離、精製された抗悪性腫瘍抗生物質です。
比較的低濃度で癌細胞RNA合成阻害作用により、抗腫瘍効果を発揮する、代謝が速やかで、ほとんど蓄積性が認められていない、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、急性白血病など、固形腫瘍から造血器腫瘍まで幅広く奏効する、低濃度では時間依存型、高濃度では濃度依存型の性質を示すなどの特徴があります。

⑥ アムルビシン　(Amrubicin)

化学的に全合成されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の誘導体です。
従来のアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤とは異なり、母核の９位に水酸基の代わりにアミノ基を有し、また、アミノ糖の代わりにより簡単な糖部分を有するという、醗酵品にない、全合成品としての特徴を有しています。静脈内投与により、非小細胞肺癌および小細胞肺癌に対しての有効性が確認されています。
主な作用機序は、トポイソメラーゼⅡによるcleavable complex の安定化を介したDNA 切断作用とされています。

その他の抗悪性腫瘍剤

① ラニムスチン　(Ranimustine）

抗腫瘍活性を有する水溶性ニトロソウレア剤であるストレプトゾシンに注目し、ストレプトゾシンの欠点である過血糖作用を示さず、かつ抗腫瘍活性を保持する薬剤の合成研究に着手した結果、抗腫瘍効果を示し、また水に対する溶解性も高いラニムスチンを合成したとされています。
膠芽腫、骨髄腫、悪性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板増多症の効能・効果が認められています。
作用機序としては、癌細胞のDNA、蛋白、RNA をアルキル化し、特にDNA合成を強く阻害、DNA単鎖を切断します。
また、RNA プロセシング阻害を来すことにより癌細胞の増殖阻害、殺細胞作用を示すと推測されています。

② ブレオマイシン (Bleomycin)

福岡県嘉穂郡の土壌から分離された放線菌Streptomyces verticillus の培養液中に生産される抗腫瘍性抗生物質です。
ブレオマイシンの作用機作は、DNA 合成阻害及びDNA 鎖切断作用であって、ブレオマイシンと二価鉄イオンとがキレートし、二価鉄ブレオマイシン錯体となる、この二価鉄ブレオマイシン錯体は、DNA と結合した状態で酸素を活性化し、活性化された酸素によってDNA が切断されるとされています。
皮膚がん、咽頭がんなどの頭頸部がん、肺がん、食道がん、悪性リンパ腫などの治療に用いられます。
 

③ ゲムツズマブオゾガマイシン（遺伝子組換え）
　Gemtuzumab Ozogamicin（Genetical Recombination）

モノクローナル抗体を抗癌剤のキャリアーとして利用した薬剤で、急性骨髄性白血病（AML）治療剤です。
細胞傷害作用を有する抗腫瘍性抗生物質であるγ-カリケアマイシン（カリケアマイシン）の誘導体とヒト化抗CD33 モノクローナル抗体（hP67.6）を化学的に結合させたもので、CD33 抗原を発現する白血病細胞を標的としています。
カリケアマイシンは強い細胞傷害作用を有する抗腫瘍性抗生物質であり、二重鎖DNA を切断することによって、細胞傷害作用を発揮すると推定されています。
 

④ エトポシド（Etoposide）

メギ科の多年性草木であるポドフィルム属植物の根および根茎から得られる抽出成分であるポドフィロトキシンをもとに合成された抗悪性腫瘍剤です。
ポドフィロトキシンのD-グルコース配糖体であり、ポドフィロトキシンの毒性を軽減する目的で創製されたとしています。
肺小細胞癌、悪性リンパ腫、急性白血病などを効能効果としていおり、その作用機序は、トポイソメラーゼⅡと結合して安定な複合体を形成、切断されたDNAの再結合を阻害することにより、殺細胞作用を発揮するとされています。

アントラサイクリン系抗生物質の特許調査をしてみると？

アントラサイクリン系抗生物質の特許調査を、J-Platpatを用いて行ってみました。
（※いずれも2019年11月時点における検索結果です。）
 

(1)キーワード検索

「ピラルビシン」等アントラサイクリン系抗生物質の物質名をキーワードで検索すると多数の特許がヒットします。
例えば、ピラルビシンは4865件、ドキソルビシンは25458件など、それぞれのヒット件数は軽く1000件を超えますので、実際の特許調査では、絞り込みやコード検索等が必要になると思われます。
 

(2)特許分類（FI）による検索

アントラサイクリン系抗生物質のFIは残念ながらありませんが、下記のFIが比較的近そうです。

• A61K 31/70 ・炭水化物；糖；その誘導体
• A61K 31/704 ・・・・縮合炭素環系に結合したもの，例．センノシド，・・
• A61K 31/337 ・・・４員環を持つもの，例．タキソール
• A61P35/00 抗腫瘍剤

(3)Fタームを活用した検索

調査に関連しそうなFタームとしては、下記コードが挙げられるでしょうか。

• 4C086EA10・・・・３以上の環を含む縮合炭素環系
• 4C086ZB26・・腫瘍用薬 4C086他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
• 4B064AF49・・・・アントラサイクリン系化合物 4B064微生物による化合物の製造

 
次に、各物質の特許を上記のFI、Fタームなどを用いて各物質の特許を調べてみました。

＜ピラルビシンの特許検索＞

• KW(全文) : ピラルビシン ： 4865件
• KW(請求範囲): ピラルビシン ： 226件
• FI:A61K31/704 * KW(全文): ピラルビシン ： 296件
• Fターム: 4C086EA10 * KW(全文): ピラルビシン ： 280件

同様にして、各物質について次のような検索結果を得ました。

 
これらの検索結果に含まれる特許の具体的な内容に興味がある方は、是非ご自身でJ-platpatで検索してみてください。
 
※今回は、FIはセクションAを、Fタームは4Cを対象に検索をしてみましたが、実際の調査では、上記検索式を組み合わせるだけでなく、調査の目的に応じて他のセクションやFターム、キーワードを用いた検索式を組み立る必要があります。

 
（日本アイアール株式会社　特許調査部　S・T)
 

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