3分でわかる技術の超キホン マンニッヒ (Mannich) 反応と医薬品

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マンニッヒ反応

Mannich反応は、炭素-炭素結合の形成としても、また、β-アミノケトンの合成法としても重要な反応であり、多くの医薬品の合成にもよく使われています。

今回は、Mannich反応に関連する化学反応や医薬品をご紹介いたします。

1.マンニッヒ反応とは

マンニッヒ反応(Mannich反応)とは、①一級または二級アミンと、②α水素を持たないカルボニル化合物と、③α水素を持つカルボニル化合物 を反応させ、β-アミノカルボニル化合物(マンニッヒ塩基)を得る反応です。

Mannich反応1

 

②α水素を持たないカルボニル化合物としてはホルムアルデヒドがよく用いられます。
また、③α水素を持つカルボニル化合物としては、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ化合物、ニトリルなどの例があります。

反応機構としては、③から得られるエノールと、①②から得られるイミニウムイオンが反応することにより、β-アミノカルボニル化合物が生成します。

Mannich反応2

 
近年、触媒を用いて選択的に不斉炭素の制御を行う不斉マンニッヒ反応に関する報告がされています。
 

2.マンニッヒ反応の発見

Mannich反応の大本というべき反応は、1903年に、B. Tollensとvon Marleが、アセトフェノン、ホルムアルデヒド、塩化アンモニウムとの反応で第三級アミンを生成したことに発しています。
C. Mannichは、1917年アンチピリンをマンニッヒ反応条件を用いることで第三級アミンを単離し、反応の一般性を明らかにしたことから、Mannich反応と呼ばれるようになりました。
 

3.マンニッヒ反応の利用例(医薬品)

Mannich反応が用いられた報告をいくつかご紹介いたします。
 

① トリヘキシフェニジル

パーキンソン症候群治療剤で、脳内の伝達物質(アセチルコリン)の働きを抑える抗コリン作用により、手指のふるえ、筋肉のこわばりや動作が遅くなったりするのを改善するとされています。
比較的安価な原料を用いてMannich反応を行い作られています。

トリヘキシフェニジル

 

② エタクリン酸

高血圧およびうっ血性心不全、肝不全、腎不全などの疾患によって引き起こされる腫れを治療するループ利尿薬です。
腎臓に作用して尿量を増やすことにより、血液の余分な水分が減り、血管壁のナトリウムを減らすにより、結果として血圧を下げます。
ループ利尿薬は、尿細管がループ状に曲がっている部分(ヘンレ係蹄上行脚髄質部)に作用することによります。
Mannich反応でマンニッヒ塩基としたのち、脱離してエノンを得ています。

エタクリン酸

 

③ ラニチジン

胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の治療に使われる薬です。
作用機序としては、H2受容体拮抗剤で、胃酸分泌を抑え、胃潰瘍などを治療し逆流性食道炎に伴う痛みや胸やけなどを和らげるとされています。
ラニチジン合成の初期段階にMannich反応が使われています。

ラニチジン

 

④ 塩酸プロポキシフェン

麻薬性鎮痛薬で、オピオイド受容体作動薬ですが、2010年に不整脈が発生するという臨床データによりアメリカ市場から撤退しています。
この化合物の合成の初期段階において、ジメチルアミン、ホルマリン、プロピオフェノンを用いたMannich反応で、β-ジメチルアミノプロピオフェンを得たのち、プロポキシフェンとしています。

塩酸プロポキシフェン

 

⑤ 塩酸トリプロリジン

ヒスタミン受容体拮抗作用を持つ抗アレルギー薬です。

塩酸トリプロリジン

 

⑥ 酒石酸フェニンダミン

これもヒスタミン受容体拮抗作用を持つ抗アレルギー薬です。

酒石酸フェニンダミン

 

4.マンニッヒ反応に関する特許・文献の調査

(1)マンニッヒ反応に関する特許検索

J-PlatPatを用いて、Mannich反応を検索してみました。(調査日:2022.3.7)

《キーワード検索》
  • 全文: マンニッヒ反応/TX ⇒ 3437件
  • 全文: マンニッヒ反応/TX *A61K/FI ⇒ 626件
  • 請求範囲: マンニッヒ反応/CL ⇒ 233件
  • 請求範囲: マンニッヒ反応/CL*A61K/FI ⇒ 40件

この中には、「医薬としての置換されたベータ-アミノアルコール類」「バンコマイシン誘導体・・」「1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物・・」などMannich反応を用いた製法が検出されました。

 

(2)マンニッヒ反応に関する文献調査

JSTが運営する文献データベース「J-STAGE」を用いて、Mannich反応を検索してみました。(調査日:2022.3.7)

  • 全文: マンニッヒ反応 ⇒83件
  • 抄録: マンニッヒ反応 ⇒8件

ざっと内容を見てみると、「マンニッヒあ反応によるポリビニルアルコール系繊維の動物質化」「マンニッヒ反応によるアミノピバルデヒド類の合成およびこれによるポリビニルアルコール繊維の動物質化」などの文献が見受けられました。

 
特許・文献の内容を確認してみたい方は、是非ご自身でデータベースを検索してみてください。
 

ということで今回は「マンニッヒ反応」についてご紹介しました。

 

(日本アイアール株式会社 特許調査部 S・T)

 

医薬品関連の特許調査なら日本アイアール

 

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