2022.10.12 2024.02.29

抗体医薬の様々なターゲット【命名法から読み解く抗体医薬の基本②】

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命名法から読み解く抗体医薬の基本知識

抗体医薬に関する前回の連載記事「『～マブ』ってどんな薬？」では、抗体医薬の命名法を紹介して、基本知識を解説しました。

今回は引き続き、抗体医薬の命名法の中で「標的を表す部分」に着目して、抗体医薬が活躍するターゲットを解説します。

１．抗体医薬の命名法

医薬品の一般名は、WHO（世界保健機関）が決定した一定のルールによって命名されます。
このような名称を国際一般名（INN）と言い、世界共通の名称として使用されます。

例えば、現在販売されている抗体医薬品は下記のようなルールで命名されています（表1）¹⁾。

【表1　代表的な抗体医薬の命名法】

今回は、標的を表す部分に注目していきたいと思います。

２．抗体医薬の標的

抗体医薬は、標的となる組織などの種類に応じて、以下のようないくつかのクラスに分かれています（表2）。

標的を表すサブステム	意味
-c(i)-	心血管系
-l(i)-	免疫系
-n(e)-*	神経
-s(o)-	骨
-t(u)-	腫瘍
-v(i)-	ウイルス

【表2　抗体医薬の標的サブステム】

３．抗体医薬品の事例

（1）心血管系

エボロクマブ（evolocumab）

商品名：レパーサ^Ⓡ
標的分子：ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type9; PCSK9）
特徴：PCSK9に結合して阻害することで、肝細胞へのLDLコレステロール（悪玉コレステロール）の取り込みを促進して血中のLDLコレステロール値を低下させる作用を有する。

従来、高コレステロール治療薬として使用されてきたスタチン系の薬は、投与量を増やしてもPCSK9を増加させて逆に血中LDLコレステロールを増やす働きがあるために効果が不十分となるケースもありました。エボロクマブをスタチン系の薬と併用することで、より高い効果が得られることが期待されています。

エミシズマブ（emicizumab）

商品名：ヘムライブラ^Ⓡ
標的分子：血液凝固第IX因子及び第X因子
特徴：先天性血液凝固第VIII因子欠損症（血友病A）の治療に用いられ、第VIII因子の代替として活性型第I X因子と第X因子に結合して、活性型第X因子の産生を促す。

この抗体は、同時に2種類の抗原に結合することが可能な「二重特異性抗体（バイスペシフィック抗体）」として設計されています。抗体医薬の共通の特長として半減期が長いことから、最長で4週間に一回の自己皮下注射で済むため、これまで週に1〜3.5回の第VIII因子静脈注射が必要になるなど生活上制限の多かった血友病患者さんのQOL向上に寄与しています。

（2）免疫系

トシリズマブ（tocilizumab）

商品名：アクテムラ^Ⓡ
標的分子：ヒトインターロイキン6受容体（IL-6R）
特徴：本剤は、細胞膜上のIL-6受容体及び可溶性IL-6受容体と結合することでIL-6の作用を抑制して免疫抑制効果を示す。

IL-6は関節リウマチ等の自己免疫疾患、多発性骨髄腫、前立腺癌をはじめとして多くの疾患の免疫反応に重要な役割を有するサイトカインとして注目されています。最近、トシリズマブは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染による肺炎の治療に用途が拡大されるなど注目を集めました²⁾。

ニボルマブ（nivolumab）

商品名：オプジーボ^Ⓡ
標的分子：PD-1
特徴：本剤は、PD-1とPD-1リガンド（PD-L1,PD-L2）との結合を阻害することで、がん細胞により抑制されていた抗原特異的T細胞を活性化して抗腫瘍効果を示す。

PD-1は、京都大学特別教授の本庶佑博士（2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞）により発見された免疫の働きを抑える分子です。抗がん剤といえば、がん細胞に直接作用して死滅させる薬が主流だった中で、免疫系に作用して効果を発揮する点で画期的な薬として注目されています。

［※関連記事：オブジーボの基礎知識はこちら］

（3）神経

ガルカネズマブ（galcanezumab）

商品名：エムガルティ^Ⓡ
標的分子：カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）
特徴：三叉神経から放出される神経ペプチドCGRPの働きをブロックすることで、片頭痛発作を抑制する。

この抗体は、三叉神経が放出し、脳の血管を拡張して片頭痛の原因となるCGRPを抑制する片頭痛の「予防薬」です。これまで片頭痛の予防に使用されてきたトリプタン製剤は、片頭痛の痛み始めに飲まなければならないなど、飲むタイミングが難しい薬でしたが、ガルカネズマブは1か月に一回の投与で片頭痛発作の回数を減らすことが確認されています。

（4）骨

デノスマブ（denosumab）

商品名：プラリア^Ⓡ
標的分子：RANKリガンド（RANKL）
特徴：本抗体は、RANKLを阻害して破骨細胞による骨吸収を抑制することで骨粗しょう症による骨量低下を改善する。

ロモソズマブ（romosozumab）

商品名：イベニティ^Ⓡ
標的分子：スクレロスチン
特徴：本抗体は、スクレロスチンに結合してWntシグナル伝達の抑制を阻害することで、骨形成促進作用と骨吸収抑制作用の両方の効果を発揮する。

上の2つの抗体医薬はいずれも骨粗しょう症に使われている薬ですが、標的となる分子が異なります。
ロモソズマブは、骨を作る骨芽細胞と骨を壊す破骨細胞の両方同時に作用してとても高い効果が確認されているのに対して、デノスマブは、なんと半年に一回の投与で十分な効果が得られるという優れた特長があります。
骨粗しょう症の治療においては、それぞれの特長を生かして、ロモソズマブからデノスマブに切り替えていく「逐次投与」が推奨されています。

（5）腫瘍

トラスツズマブ（trastuzumab）

商品名：ハーセプチン^Ⓡ
標的分子：HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2）
特徴：本抗体は、細胞の増殖に関わるタンパク質のひとつであるHER2を発現するがん細胞に結合することでがん細胞の増殖を阻害する。

ペルツズマブ（pertuzumab）

商品名：パージェタ^Ⓡ
標的分子：HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2）
特徴：本抗体は、HER2が活性化する機構を抑制してがん細胞の増殖を阻害する。

トラスツズマブは、1990年代、抗体医薬が登場した初期の頃に開発された薬で、HER2陽性乳がんの治療に広く使用されています。
ペルツズマブもHER2を標的とすることで共通していますが、抗体が結合する場所が異なります。両製剤は、同じHER2分子に結合しても作用メカニズムが異なって併用による相乗効果があることが確認されており、両抗体を配合した新しい製剤も開発されています^3）。

（6）ウイルス

カシリビマブ/イムデビマブ（casilivimab/imdevimab）

商品名：ロナプリーブ^Ⓡ
標的分子：SARS-CoV-2スパイクタンパク質
特徴：本抗体は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質に結合してウイルスが細胞に侵入することを防ぐ。

ソトロビマブ（sotrovimab）

商品名：セビュディ^Ⓡ
標的分子：SARS-CoV-2スパイクタンパク質
特徴：本抗体は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質に結合してウイルスが細胞に侵入することを防ぐ。

上の2つの抗体医薬は、いずれも新型コロナウイルスが細胞に侵入する足がかりとなるスパイクタンパク質に結合して細胞への侵入を防ぐ「中和抗体」となっていますが、結合する場所が異なっています。
ソトロビマブは、比較的変異の可能性が少ないスパイクタンパク質の領域を標的としているため、現在主流となっているオミクロン株に対しても一定の効果を維持していることが確認されています⁴⁾。