原薬のスケールアップでの失敗例とその対応策【提携セミナー】

原薬

原薬のスケールアップでの失敗例とその対応策【提携セミナー】

開催日時 未定
担当講師 未定
開催場所 未定
定員 未定
受講費 未定

失敗事例から得られた知見をもとにスケールダウン実験の考え方、実験方法についても解説!

~開発初期/パイロット試作/商用生産/生産開始後など、

スケールごとの失敗事例から対策を学べる~

 

原薬のスケールアップでの失敗例とその対応策

 

【提携セミナー】

主催:株式会社R&D支援センター

 


 

原薬のスケールアップ製造は医薬品の開発では絶対に避けられない部分である。前臨床試験、臨床試験、商用製造開始、商用製造開始後の各ステージでのスケールアップ製造のポイント(考え方)を実際に経験した例(失敗例)を参考に説明し、更にどのように対処、解決したかも説明する。そこから得られた知見をもとにスケールダウン実験の考え方、実験方法についても説明する。

 

 

 

担当講師

未定

 

セミナープログラム(予定)

1.医薬品(原薬)の開発とスケールアップ(基本的な考え方)

 

2.実験室スケールとスケールアップの相違点
-小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法

 

3.スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方
-原料、中間体の評価項目(安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他)とその対応策

 

4.スケールアップを想定した実験法(スケールダウン実験)
-具体例をもとに

 

5.スケールアップとコスト・時間の考え方
5.1 反応条件とプロセスの関係
(事例)5日近くかかるプロセス(反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥)を2日に短縮。
5.2 事例から考えられる操作簡略化、時間短縮の応用例
5.3 プロセスを元に設備設計、設備を元にプロセス設計 (考え方)

 

6.スケールアップでの失敗例(実際の経験から)と対応策
6.1 開発初期(実験室~10Lスケール)の失敗事例
6.1.1 転位反応:
1gから10gにスケールアップしたら
転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
6.1.2 中間体の安定性(ビタミンC硫酸エステル誘導体の製造):
1gスケールでは目的物が合成できたが、
10gスケールでは合成不可の結果となった。
6.1.3 目的物の安定性(ピリジン・無水硫酸錯体):
目的物が得られないのは吸湿性が原因と判断したが、
逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法に至った。
6.1.4 ジェネリック原薬用中間体の製法検討:
文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて
検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
6.1.5 抗生物質の側鎖の製造:
新合成法を考案し、特許出願。製造開始直前に中間体に安全性の問題
(蓄熱性試験)あることがわかり、検討中止。
6.1.6 アルキルホルムイミデート類の合成(カルバペネム系抗生物質側鎖):
青酸ガスを使用しなければならなくなった
6.1.7 カラム分離工程の回避:
前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
6.1.8 爆発性中間体の回避(抗生物質側鎖):
メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして、
中間体の物性を比較。合理的な合成法に至った。
6.2 パイロット試作(200~500Lスケール)での失敗事例(設備、時間)
6.2.1 目的物の安定性(抗生物質側鎖:アミノチアジアゾール誘導体の製造):
設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
6.2.2 中間体の安定性確認(塩酸ペンタゾシンの中間体の製造):
スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
6.2.3 目的物が異性化(抗生物質側鎖:アミノチアゾール酢酸誘導体の製造):
再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
6.2.4 臭素の取り扱い(臭素化プロセスのスケールアップ):
パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、
大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、
合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
6.2.5 撹拌速度の影響(アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応):
不均一反応の代表的な例、対応策、応用例。
6.3 パイロットから商用生産(2000Lスケール以上)での失敗事例(設備、原料、生産)
6.3.1 PhaseⅢ試験後の製法変更:
爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できず
PhaseⅢ試験が終わってしまった。
6.3.2 目標規格の原料が手に入らない:
商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
6.3.4 設備変更して反応の本来の姿がわかった:
パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
6.3.5 アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
6.3.6 キャンペーン生産:
スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、
キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
6.3.7 残留溶媒の規格:
商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
6.3.8 結晶多形の同等性:
外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
6.3.9 出発原料の製法に伴う問題(製法に伴う異性体混入の可能性)
6.4 商用生産開始後の失敗事例(2000~5000L以上)
6.4.1 収量低下の逸脱:
原料の溶解時間の影響
6.4.2 原料の純度アップ:
高純度品の原料に切り替えた途端に逸脱発生
6.4.3 乾燥時間の管理:
順調に商用生産がスタートしたが、
製品の乾燥時間が突然2倍(10時間→20時間)になった。

 

7.その他、質疑応答

 

公開セミナーの次回開催予定

開催日

未定

 

開催場所

未定

 

受講料

未定

 

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備考

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